本作的前半部份發生於《惡靈古堡2》之前,女主角吉兒(Jill Valentine)於惡靈古堡的洋館事件後,一直調查有關保護傘公司的地下業務。當時美國聯邦政府決定以核彈徹底毀滅拉昆市,吉兒於是展開她的逃亡之旅。在逃亡期間,她受到保護傘公司歐洲分部派來拉昆市的生物武器追跡者(Nemesis)追殺,並且遇上了隸屬於保護傘生物災害對策部隊(Umbrella Biohazard Countermeasure Service,簡稱UBCS)的男主角卡洛斯·奧利維拉(Carlos Oliveira),以及UBCS成員米哈伊爾·維克多(Mikhail Victor)、尼可來·吉諾比耶夫(Nicholai Ginovaef)。吉兒及卡洛斯逃至市政府時,吉兒不幸受到追跡者攻擊而感染了T病毒,於是卡洛斯便到保護傘公司旗下的附屬醫院尋找解藥。本作的後半部份發生於《惡靈古堡2》之後,吉兒已經康復過來,於是繼續出發逃命。此時美國聯邦政府已經準備發射導彈實施「滅菌作戰計畫」,吉兒需要在15分鐘內離開拉昆市。最後,在垃圾處理場成功擊倒追跡者,並且與卡洛斯乘坐直升機離開(直升機機師相信是惡靈古堡中的貝利·巴頓(Barry Burton))。
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